Re: "La señalización intracelular del receptor CB2"

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Re: "La señalización intracelular del receptor CB2"

Mensajepor CentroGenetico » Mar, 22 Mar 2016, 13:25:22

Estimado ,
independientemente de que no ostento la formación respectiva -que engloba el dominio sobre referido tema-, a ver si soy capaz de explicarlo de un forma que se entiende... jeje

A pesar de que los cannabinoides son activos en varios receptores acoplados a la proteína G y canales iónicos, sólo se reconocen dos "verdaderos" receptores que son los responsables de la mayor parte de los efectos producidos por los cannabinoides: el CB1 y el CB2.

Cannabinoides, tales como el Δ9-THC, que actúan a través de la activación de los receptores neuronales CB1 producen efectos psicoactivos, mientras que los receptores CB2 son inmunes a esta clase de propiedades.

Concretamente el CB2, últimamente ha despertado un considerable interés científico dado que se reveló como una importante lanza terapéutica para tratar afecciones inflamatorias y dolores crónicos y donde no participan/interactúan en los efectos psicoactivos de los cannabinoides, que principalmente son regulados por los receptores CB1.

Por ese hecho, se esta viviendo un aumento en el esfuerzo para lograr desarrollar agentes terapéutico dirigidos a los receptores CB2.

Mientas que los CB1 mayoritariamente se encuentran predominantemente alojados en el cerebro y otros tejidos nerviosos, los receptores CB2 se también se encuentran ubicados en menor medida en el cerebro, pero principalmente se hallan en: los nodos linfáticos, la médula ósea, el hígado, sistema nervioso central, y en el caso de se trate una mujer embarazada, también en la placenta.

Debido a ello es evidente que un entendimiento del mecanismo y los determinantes acoplamientos estructurales de receptor CB2 es un objetivo a tomar en consideración para enfocarlo hacia posibles tratamientos de dolor, inmunomoduladores y enfermedades hepáticas.

También han sido detectados los receptores CB1 y CB2 en las células endoteliales de la arteria coronaria humana.

Sin embargo, la evidencia reciente ha arrojado luz sobre el papel del receptor CB2 en una variedad de sistemas que ahora también incluye el sistema nervioso central (SNC), así como el sistema inmune periférico, el sistema inmune del SNC, sistema el cardiovascular y respiratorio, los huesos, el tracto gastrointestinal, el hígado y el sistema reproductivo.

Consistente con su amplia distribución, ambos receptores de cannabinoides regulan una variedad de funciones fisiológicas centrales y periféricos (control homeostásico), incluyendo el desarrollo neuronal, procesos neuromoduladores, el metabolismo energético. Además, estos receptores también modulan la proliferación, motilidad, la adherencia y la apoptosis de las células.

Por otra parte, en recientes estudios se ha informado sobre una selectividad funcional de los CB2, que se define con la capacidad de que el receptor es capaz de acoplarse a diferentes vías de señalización en función de la parte de unión que con ello se estimula.

Además con el reciente hallazgo de que su activación intracelular modula la función neuronal se añade la complejidad farmacología del receptor CB2.

Los cannabinoides producen la mayoría de sus efectos a través de interacción con los receptores CB1 y CB2.

Los receptores CB2 se expresan principalmente en tejidos inmunitarios y la transducción de señales intracelulares a través de acoplamiento con un subtipo las proteínas G denominadas Gi o Go.

Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 inicialmente se “estimulan” por la activación heterotrimérica de las proteínas tipo Gi/Go para ejercer en cada caso los respectivos y determinados efectos biológicos. Como consecuencia de este acoplamiento preferencial, la activación de los receptores cannabinoides conduce principalmente a la inhibición del adenilato ciclasa y la reducción de la acumulación del Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en la mayoría de los tejidos y modelos.

Tras la activación del receptor por los agonistas, los receptores CB2 regulan la actividad de múltiples efectores intracelulares, incluyendo la adenilato ciclasa, ERK-MAPK, Ca2+ transitorios, la síntesis de ceramida, y PI3K/Akt.

Curiosamente, los diferentes agonistas del CB2 se unen de forma única a los receptores CB2 y distintamente regulan múltiples efectores.

Parece ser que el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) es el agonista cannabinoide selectivo por excelencia, que es un éster entre el ácido araquidónico y el glicerol, y el cual fue aislado por primera vez en el intestino canino en el año 1995.

Este tipo de señalización intracelular ha sido descrito como el “tráfico de agonista dirigida de respuesta” (ADTR). La capacidad de los ligandos del CB2 al tráfico selectivamente respuestas intracelulares, junto con su perfil de expresión selectiva en los tejidos inflamados, y pronunciadas propiedades anti-inflamatorias y neuroprotectoras, sugieren que se está acercando un futuro emocionante respecto al el desarrollo una nueva clase de fármacos encaminados al tratamiento de una amplia variedad de trastornos inflamatorios.

Aunque los mecanismos por los que la activación CB2 ejerce sus efectos anti-inflamatorios y los objetivos celulares son difíciles de alcanzar, la activación de los receptores de cannabinoides con agonistas selectivos puede representar una vía terapéutica viable para tratar diversas afecciones inflamatorias. Debido a ello se investigaron los efectos de la activación del receptor CB2 en la transducción de señales de TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral alfa o caquexia, o caquéctico; Es una proteína de señalización celular (citoquina) que participan en la inflamación sistémica y es una de las citoquinas que componen la reacción de fase aguda) inducidos en las células endoteliales de la arteria coronaria humana y en la respuesta inflamatoria vascular inducida por endotoxina.

El TNF-α induce la activación del NF-kappa B y de RhoA y la regula la adhesión positiva de las moléculas ICAM-1 y VCAM-1, el aumento de expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos, la migración transendotelial mejorada de los monocitos, y la adhesión de monocitos-endotelial aumentada.

Sorprendentemente, todos los efectos antes mencionados del TNF-α fueron atenuadas por los agonistas del CB2.

Los receptores CB2 también disminuyeron TNF-α- y/o las endotoxinas ICAM-1 y VCAM-1 inducidas en aortas aisladas y la adherencia de monocitos al endotelio vascular aórticas.

Debido a que los cambios fenotípicos inducidos por el mencionado TNF-α- son críticos en la iniciación y progresión de la aterosclerosis y la reestenosis, los resultados de estudios recientes sugieren que la orientación hacia lo receptores CB2, alojados en las células endoteliales, puede ofrecer una nueva perspectiva en torno al tratamiento de estas patologías.

Los receptores de cannabinoides, CB1 y CB2, son miembros de receptores que se acoplan a la superfamilia proteína G, y tanto los receptores CB1 y CB2 ha demostrado que inhiben la actividad del adenilato ciclasa a través de una proteína G, sensible a la toxina pertussis, que conduce en las células a una disminución de los niveles de AMPc.

A diferencia del receptor CB1, que se ha demostrado que en algunos casos es capaz de acoplarse a otras proteínas G, el receptor CB2 no ha mostrado esa capacidad para acoplarse con otras proteínas G. La estimulación del receptor CB2 conduce a la activación de la ERK1/2 MAP quinasa, a través células CHO de las vías del Raf y del PKC en las células transfectadas, las células HL60, y las células epiteliales de próstata.

En las neuronas, para proteger las células de la apoptosis tras la estimulación, el receptor CB2 activa la señalización vía del PI3K/Akt.

En contraste a los CB1, los datos sobre la activación de la modulación por los receptores CB2 sobre los canales de calcio o el reajuste hacia el interior de los canales de potasio, son contradictorios.

Curiosamente, en células de Leucemia Jurkat T tipo JWH-015-mediada, la activación por CB2 dio lugar a una severa disminución inicial en la producción del AMPc seguido de un aumento sostenido.

El aumento de AMPc produjo la supresión de las células de señalización T, a través del receptor AMPc/PKA/Csk/Lck. Sin embargo, el mecanismo que causó el aumento del AMPc es aún desconocido.

Los receptores CB1 y CB2 son unos neutrotransmisores en forma de receptores transmembranos de proteínas, en este caso ligados la proteína G, que perciben moléculas afuera de la célula y activan las vías de transducción de señales y, finalmente, las respuestas celulares.

Los receptores transmembranos son unas proteínas que se encuentran por todo la superficie de la membrana plasmática de la célula y que hacen la función de puente dado que las proteínas transmembranales mantienen un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y en otro en su interior (dominio intracelular).

En este caso, la hormona (u otro ligando a ella) no traspasa la membrana plasmática para penetrar en la célula. Aunque un receptor sencillo puede transducir alguna señal tras la unión del ligando, lo más frecuente es que la unión del ligando provoque la asociación de varias moléculas receptoras.

Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta al dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción o, impidiendo que se lleve a cabo una reacción.

Los principales tipos de receptores transmembranos son los siguientes:

- Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca
- Receptores que carecen de actividad intrínseca y reclutan quinasas
- Receptores acoplados a proteínas G

Las proteínas G, que en lugar de estar constituido por una adenina, utiliza una guanosina para realizar su señal a través de la transducción transmembrana vía 7 hélices/dominios. Estas proteínas constituyen del genoma humano la mayor grupo de proteínas receptoras (aproximadamente un 1%) y son capaces de hidrolizar la molécula GTP en otra llamada: Guanosina DiFosfato (GDP).

Las proteínas G son capaces de actuar sobre una gran gama de efectores intracelulares desencadenando una gran variedad de respuestas.

Los receptores acoplados a las proteínas G -denominadas: Proteínas Triméricas de Unión o GTP que deriva del Guanosina TriFosfato, un homólogo del Adenosín trifosfato (ATP), (que es la molécula de intercambio de energía bioquímica)- que son muy numerosas y participan en gran número de rutas de señalización. Según un reciente análisis del genoma, se estima que hay más de 800 GTPs que se unen a una gran variedad de ligandos de muy diverso tamaños y naturaleza, como por ejemplo hormonas, neurotransmisores, proteínas o iones. Los GTPs son proteínas transmembrana que comparten el dominio intracitoplásmico de unión a proteína G mientras que por el contrario muestran una gran heterogeneidad en la porción extracelular que lleva a cabo la unión de ligando.

Hay un gran número de ligandos que utilizan estos receptores, como entre otros la adrenalina, la calcitonina, los cannabinoides, el glucagón, la histamina, la hormona paratifoidea, la noradrenalina, las quimiokinas, la serotonina y la vasopresina.

La unión del ligando provoca cambio de conformación y activación del receptor, que puede interaccionar con muchas otras proteínas G. La forma inactiva une GDP, mientras que la forma activa une GTP. En algunos casos, esta vía de señalización incluye el AMPc (adenosín monofosfato cíclico) como segundo mensajero.

La AMPc funciona activando la proteína quinasa A o PKA, también conocida como AMPc-proteína quinasa dependiente.

El AMPc se une a lugares específicos en las unidades reguladoras de la proteína quinasa, y causa la disociación entre las subunidades reguladoras y catalizadoras, activando así las unidades catalizadoras y permitiéndoles que fosforilen los sustratos de las proteínas

Las subunidades activas catalizan la transferencia del fosfato desde el ATP hacia residuos específicos de serina de los sustratos de proteínas.

Las proteínas fosforiladas pueden actuar directamente en los canales iónicos de las células, o pueden convertirse en enzimas activadoras o inhibidoras.

La proteína quinasa A puede también fosforilar proteínas específicas que pueden unirse a las regiones promotor del DNA, causando el aumento de expresión de determinados genes. No todas las proteínas quinasas responden al AMPc: muchos tipos de proteína quinasa no son AMPc-dependientes, por ejemplo la proteína quinasa C.

Muchos efectos dependen de las proteínas quinasas AMPc-dependientes, las cuales varían según el tipo de célula.

De hecho, algunas investigaciones sugieren que una desregulación de las vías de AMPc y una activación masiva de AMPc controlada por los genes está relacionada con el crecimiento de algunos tipos de cáncer.

Espero que la información (básica) te aclare las dudas, hay muchos estudios (recientes y no tan recientes) que se centran en el tema de los receptores CB1 y CB2.

Un lectura recomendable sobre el tema de cannabinodes y sus receptores en general, es el compendio:



PD: Por favor recordad votar arriba la clasificación del articulo. Muchas gracias de antemano.


Autor: Michael Moldrickx – ©2016Centro DEMETER

Referencias de las fuentes:
-
-
-
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25033246
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2229632/
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article ... s38103.pdf
- https://www.researchgate.net/publicatio ... Properties
- http://biologia.laguia2000.com/bioquimi ... proteina-g
- http://medmol.es/temas/73/
- http://www.farm.ucl.ac.be/Full-texts-FA ... 2010-1.pdf
- http://journals.plos.org/plosone/articl ... ne.0063262
- http://link.springer.com/chapter/10.100 ... -74349-3_6
- https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_ ... nsmembrana
- https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_ ... C3%ADnas_G
- https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_ ... _de_tipo_2
- https://es.wikipedia.org/wiki/Adenos%C3 ... C3%ADclico
- https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_nec ... ctor_alpha
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javierB
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Re: "La señalización intracelular del receptor CB2"

Mensajepor javierB » Dom, 03 Abr 2016, 21:26:30

muchas gracias por la información... me es de mucha utilidad


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